В музыкальном мире он славится невероятной музыкальностью и техническим совершенством. Как концертирующий солист Иссерлис постоянно выступает с ведущими оркестрами мира и известными дирижёрами. Звук его виолончели особый – большинство концертов Иссерлис играет на инструменте Страдивари Marquis de Corberon 1726 года.
Программы виолончелиста уникальны. Большим событием стал его концерт с пианистом Андрашем Шиффом в доме Бетховена в Бонне, где Иссерлис играл на виолончели самого композитора (до этого в последний раз инструмент звучал на сцене более полувека назад). А с пианистом Робертом Левином Иссерлис исполнил и записал все сочинения Бетховена для виолончели и фортепиано на оригинальных инструментах и их современных копиях.
Стивен Иссерлис организовывает известные музыкальные фестивали и концертные циклы в Вигмор-холле, Зальцбурге, Нью-Йорке и Вербье.
Активно пропагандирует музыку Сергея Танеева, у которого в Московской консерватории учился дед виолончелиста, пианист и педагог Юлиус Иссерлис. В этих концертах участвуют его постоянные партнеры по сцене: скрипачи Джошуа Белл и Памела Франк, альтистка Табея Циммерманн, кларнетист Майкл Коллинз.
Стивен Иссерлис страстно любит современную музыку. Он был первым исполнителем произведений Джона Тавенера, Томаса Адеса, Стивена Хафа, Вольфганга Рима, Олли Мустонена, Дьёрдя Куртага.
Еще одно увлечение Стивена Иссерлиса — творчество для детей. Он дает много концертов для детской аудитории, постоянно выступает с сериями детских циклов в Центре искусств The 92nd Street в Нью-Йорке. Его детские книги о жизни великих композиторов «Почему Гендель покачивал париком?» и «Всякие диковины про Баха и Бетховена» пользуются невероятной популярность. Также Иссерлис – автор текстов к трем музыкальным сказкам для детей: «Маленькая красная скрипка», «Золотые колки и три виолончели» и «Синдерчелла», музыку к которым написала оскароносный композитор Энн Дадли.